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제목: Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia

저널: Nature, ​2022

희귀 코딩 변이(rare coding variation)는 역사적으로 유전자의 기능과 질병 발병 사이의 가장 직접적인 연결을 제공해왔다. 이를 바탕으로 24,248건의 조현병 환자군과 97,322건의 대조군의 전체 엑솜(exome)을 메타 분석한 결과, 10개 유전자의 초 희귀 코딩 변이체 (ultra-rare coding variants, URVs)가 조현병에 대한 실질적인 위험을 준다고 암시하고, 32개 유전자에서 5% 미만의 오류 발견율(false discovery rate, FDR)이 나타났다. 이러한 유전자는 중추신경계 뉴런에서 가장 많이 발견되며 시냅스의 형성, 구조, 기능을 포함한 다양한 분자 기능을 갖는다. NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 소단위인 GRIN2A와 AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산) 수용체 소단위인 GRIA3의 연관성은 조현병의 발병 기전에 대한 가설로서 글루타메이트성 시스템의 기능 장애가 문제라는 것을 뒷받침한다. 비록 일부 공유된 유전자에서 다른 돌연변이 유형이 관련되어 있었지만 조현병, 자폐 스펙트럼 장애, 뇌전증과 심각한 신경발달 장애에서 희귀 변이 위험이 겹치는 것을 확인하였다. 그러나 여기 설명된 대부분의 유전자는 신경 발달과 관련이 없다. 그러나 조현병의 일반적인 변이 분석에서 우선적으로 여겨지는 유전자가 희귀 변이 위험이 높다는 것을 보여주므로 일반적, 희귀 유전 위험 요소가 동일한 병원성 생물학적 과정에 적어도 부분적으로는 수렴된다는 것을 시사한다. 유의미하게 연관된 유전자들을 제외한 후에도 조현병 환자군은 여전히 초 희귀 코딩 변이체 (URVs)의 상당한 과잉을 보여주고, 이는 더 많은 위험 유전자가 이러한 접근을 이용하여 발견될 수 있는 가능성을 보여준다.